葡萄糖激酶（GK）：重塑血糖稳态自主调节核“芯”

　　“芯片”可通过感知、传递、供能、思考与记忆等功能帮助AI将人类的思考过程信息化、机械化，是当今电子产品及系统更新迭代的核心科技。但归根结底，AI只是试图通过算法去复刻人体的部分功能，人体才是最智能、最精密的系统，这一精密系统的复杂性远远超过现代科技所能窥探的程度，其中最有代表性的当属“血糖稳态系统”。

　　什么是血糖稳态？简单来说，就是血液中的葡萄糖流入又流出，始终处于动态平衡，从数据上看，正常生理状态时，人体血糖水平稳定在3.9~5.6mmol/L（70~100mg/dL），而这种状态的维持便依赖于血糖稳态自主调节系统。

　　人们是如何感受血糖水平、并维持血糖稳态的？血糖稳态自主调节系统究竟如何运作？2020年内分泌学界大奖Rolf Luft Award的获得者——宾夕法尼亚大学的Franz Matschinsky教授，为了解开这一疑惑上下求索近半个世纪，如今答案逐渐明了。既往可知，血糖稳态系统涉及多个器官、组织与激素等的精密协作，Franz Matschinsky教授的研究证实，葡萄糖激酶（Glucokinase, GK）集感知、传递功能于一体，可敏锐地感受葡萄糖浓度的变化，启动血糖调控核心器官（胰腺、肝脏、肠道）的升糖/降糖机制，适时调节胰岛素、胰高糖素、GLP-1等控糖激素的分泌，以及肝糖元的合成或分解，介导葡萄糖的存储与利用，从而维持血糖稳态，可谓是真正的调糖之“芯”。

　　葡萄糖激酶（GK）是什么？

　　葡萄糖激酶（GK）对于学习过生物化学的人而言，可以说是“最熟悉的陌生人”，因为它是己糖激酶（HK）家族的一种亚型，而HK是细胞内葡萄糖摄取和利用过程中不可或缺的关键酶，是维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度浓度的重要因素。不同HK亚型其功能及其调控存在很大差异，GK独特的分子结构和酶动力学特征，使其成为人体内唯一可以作为葡萄糖传感器的HK。

　　GK本身是单体变构酶，其分子结构类似于“夹子”，在人体内存在三种构象，会随着葡萄糖浓度变化而变化：当葡萄糖浓度较低时，GK不与葡萄糖结合，处于非活性状态；当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性状态。

　　始于第一步，贯穿每一步

　　GK可调动血糖核心调控器官的适时启动，形成血糖稳态调控回路

　　GK同时存在各核心调糖靶器官（肝脏、胰腺及肠道），是血糖调控核心器官细胞内葡萄糖代谢第一个关键酶，当GK敏锐感知到葡萄糖浓度到达葡萄糖调定点后，将葡萄糖信号转换为各器官响应，开启后续的自主调糖机制。

　　在胰岛β细胞中，当人体在葡萄糖摄取之后，血糖浓度高于5 mmol/L，GK就会被激活，促进胰岛素的分泌；逐渐升高的胰岛素作用于肝脏细胞，促进肝细胞GK的基因表达，为其发挥作用提高足够量的GK。当血糖浓度升至10 mmol/L时，GK与葡萄糖调控蛋白解离，前者在肝细胞质中恢复酶的活性，启动肝糖原合成，通过GK的作用，机体最为重要的葡萄糖感知细胞和葡萄糖处置细胞相互协调，维持血糖稳态。

　　同时，在肠道内分泌细胞中，随着葡萄糖水平增加，GK激活启动胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1可进一步促进β细胞的GK活性和胰岛素分泌增加。

　　此外，还有研究发现，GK在下丘脑中发挥作用。1）葡萄糖兴奋神经元中的GK将葡萄糖磷酸化后，导致KATP通道关闭，神经元去极化触发Ca2+通道打开，进而分泌神经递质调节血糖稳态；而在葡萄糖抑制神经元中GK可诱导ATP水平增加，来刺激Na+/K+ ATP泵完成神经元超极化，从而抑制神经元活动。GK在垂体前叶细胞中也被证实存在葡萄糖传感功能，但具体机制有待进一步探索。2）在葡萄糖抑制神经元中GK可诱导ATP水平增加，来刺激Na+/K+ ATP泵完成神经元超极化，从而抑制神经元活动，大多数葡萄糖兴奋神经元表达厌食性肽，而葡萄糖抑制神经元在低血糖状态下释放刺激食欲的肽来增加摄食。进食引起的胃肠道机械感受器受刺激后产生的饱腹感信号，通过迷走神经传导至脑干，另外一方面，食物刺激肠道GLP-1和GIP的释放进一步影响胰岛素和胰高糖素的释放来维持血糖稳态。

　　作为血糖调控核心器官细胞内葡萄糖代谢第一个关键酶，GK可将各个核心器官的响应有机串联，是机体保持血糖稳态自主调节的核“芯”。

　　修复GK，重塑稳态自主调节为T2DM治疗带来新的希望

　　兼听则明，偏信则暗，血糖稳态自主调节亦如此。GK一旦功能受损，就会影响整个调节系统的敏锐度和缜密性，导致系统自主调节失常，机体对骤然升高的血糖“视而不见”，血糖稳态无法维持，导致糖代谢紊乱，血糖失稳态加剧靶器官功能损坏，陷入恶性循环。

　　GK功能降低导致的血糖失稳态恰恰是T2DM的发病关键。研究显示，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者普遍存在GK损伤，GK功能显著降低。Del Guerra 等采用T2DM和正常人胰岛离体细胞进行研究后，发现相比正常人群，T2DM患者胰岛细胞数量约减少10%，而GK基因表达约降低40%；葡萄糖刺激的胰岛素分泌量下降了大约50%，且早相胰岛素分泌高峰消失。另一项在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中，发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50%，可见GK的正常功能是稳态系统自主调节的关键。

　　葡萄糖激酶通过启动多细胞多器官的精密协作维持血糖稳态，在人体血糖稳态调控中发挥着核心作用，对于2 型糖尿病新型药物研发的有着重大的意义。半个世纪以来，科学家们持续致力于GK通路的药品研发。自从2001年公开葡萄糖激酶激活剂（GKA）的药理学基础以来，有关GKA的研发就成为改变T2DM治疗理念的全新希望！